Nat. Chem.：双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷中三级C-H键的催化无导向硼化

本文来自微信公众号：X-MOLNews

近年来，铱催化的硼化反应使得烷基C-H键的无导向硼化成为获取烷基硼酸酯的实用方法。通常情况下，金属催化的硼化反应在一级C-H键上进行，若没有可反应的一级C-H键，那么会在由环张力或吸电子基团活化的二级C-H键上进行。近一段时间的报道中，基于自由基的C-H键硼化反应也发生在一级和二级C-H键上，而非三级C-H键，这就意味着目前三级C-H键的催化硼化还尚未见诸报道（图1a）。事实上，自从Lovering提出“escape from flatland”概念后，合成界对富含sp3片段的候选药物越来越感兴趣，这是因为高张力的双环[1.1.1]戊烷（BCPs）结构单元被用作单取代和对二取代苯、内部炔烃和叔丁基的潜在生物电子等排体，而相关的双环[2.1.1]己烷（BCHs）以及氧杂和氮杂双环[2.1.1]己烷（XBCHs）也可分别作为邻二取代和间二取代苯以及吡咯烷的构象约束等价物的可能生物电子等排体。在许多情况下，用这些饱和双环骨架对双取代苯和吡咯烷进行生物等排取代后，会赋予候选药物更大的刚性、更高的溶解度和更高的代谢稳定性（图1b），因此迫切需要发展一种高效的方法来实现官能团化BCPs/BCHs的合成。

近日，美国加利福尼亚大学伯克利分校（UC Berkeley）的John F. Hartwig、西班牙杨森研发中心的Antonio Misale以及乌克兰基辅大学的Dmitriy M. Volochnyuk等研究者合作，报道了一种通用的铱催化C-H键硼化反应，高效地实现了BCPs、BCHs和XBCHs的桥头三级C-H键硼化，从而选择性地构建了一系列桥头硼酸酯产物（图1d）。该反应不仅底物范围广、官能团耐受性好，而且硼酸酯产物还可经多种反应进一步转化为1,3-二取代双环结构单元。此外，动力学和计算研究表明C-H键裂解的能垒适中，并且该反应的转化限制步是在形成C-B键的还原消除之前发生的异构化。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 烷基C-H键的硼化状态、BCPs的应用及其合成路线。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者以4-叔丁基苯基双环戊烷1b为模板底物对反应条件进行筛选，并得到最佳条件：即1b（1 equiv）和B2pin2（1.5 equiv）在[Ir(COD)(OMe)]2（2.5 mol%）为催化剂、2-mphen（5 mol%）为配体、环辛烷为溶剂的条件下于100 °C进行反应，能以86%的NMR收率、56%的分离收率得到桥头C-H键硼化产物1a。在最优条件下，作者对BCPs的底物范围进行了考察（图2），结果显示芳烃（1a、2a）、硫化物（3a）、锡烷（4a）、溴化物（5a）、酯基（8a-10a）、酰亚胺（15a）、酰胺（16a）和N-Boc环胺（17a、18a）取代的BCPs甚至药学相关化合物（20a、21a）均专一性地在桥头三级C-H键进行硼化反应，同时在原位进行保护（6a、7a）后也可耐受醇羟基。此外，含有砜基和磺酰胺单元（11a-14a）的BCPs在三级C-H键处产生硼化产物，而甲基砜的甲基C-H键和伯磺酰胺的N-H键也发生硼化反应，但这些位置的B-C和B-N键不稳定，在后处理时被选择性水解，因此仅得到桥头位置硼化的产物（11a、12a）。类似地，含有空间可及芳基C-H键的底物也同时在芳基和桥头C-H键发生硼化反应（19a）。值得一提的是，11b和16b还能以4.0 mmol规模进行硼化反应，分别以58%（631 mg）和95%（1.89 g）的收率获得所需产物，并且与较小规模反应的产率相当。

图2. 底物扩展。图片来源：Nat. Chem.

此外，该反应还能实现张力双环或三环体系中的桥头三级C-H键硼化反应，例如：全碳双环-[2.1.1]-己烷（22a）、氧杂双环-[2.1.1]-己烷（23a-26a）和氮杂双环-[2.1.1]-己烷（27a-38a）均可以在三级C-H键处形成相应的硼酸酯（图3），同时能够耐受酯基、醇羟基、溴化物、三氟甲基、酰胺、叔胺、伯酰胺和TIPS保护的炔基等官能团。值得一提的是，双环-[2.1.1]-己烷上的亚甲基C-H键不具有反应性，这可能是由于该位置附近的季碳中心对亚甲基氢的空间位阻所致。然而，双环-[1.1.0]-丁烷和立方烷进行反应时产生了复杂的混合物，张力较小的双环-[2.2.1]-庚烷（降冰片烷）在本文的条件下却没有反应。

图3. 底物扩展。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者将得到的桥头硼酸酯产物进行了一系列衍生化（图4）。具体而言：1）在MHF2的作用下转化为反应性更高的三氟硼酸盐1c（收率：99%）、11c（收率：87%）和16c（收率：79%），其中1c与芳基溴化物在金属光氧化还原催化下实现偶联，以25%的收率得到3-芳基BCP（1f）；2）利用甲基硼酸将产物转化成活性更高的硼酸1d（收率：90%）、11d（收率：87%）和28c（收率：88%），其中1d经分子间Barluenga-Valdés偶联可以68%的收率获得1e；3）硼酸酯1a经tBuLi活化后可通过钯催化的偶联反应得到3-芳基BCP（1g，收率：66%），也可以通过Matteson同系化反应得到相应的产物1h（收率：65%）；4）硼酸酯11a和30a经Zweifel烯基化反应可分别合成3-烯基BCP（11e，收率：69%）和3-烯基XBCH（30c，收率：14%）；5）硼酸酯13a经杂芳基化可以29%的收率得到3-杂芳基BCP（13c）；6）3-硼基BCPs也可以经历氧化或胺化实现杂原子取代BCPs的合成，包括：16d（收率：73%）、27c（收率：42%）和16e（收率：77%）。

图4. 硼酸酯产物的衍生化。图片来源：Nat. Chem.

如图5a所示，作者通过一系列分子间竞争实验比较了BCPs中三级C-H键与其它sp2和sp3 C-H键硼化速率，结果显示BCPs中桥头三级C-H键的硼化速率与环丙烷羧酸叔丁酯中张力二级C-H键的硼化速率相当，这远慢于1,3-二氯苯中芳基C-H键硼化速率，但远快于未活化烷基C-H键的硼化速率，这可能是由于BCPs中C-H键的s-组分增加所致。其次，作者还测量了各种BCPs和非BCP底物的1JC-H耦合常数，结果显示BCPs和XBCHs的1JC-H耦合常数与芳基和环丙基C-H键的耦合常数相当。此外，竞争实验还表明BCPs的相对反应速率与1JC-H耦合常数和取代基的电负性之间并没有明显的相关性（图5b）。

图5. 竞争实验和1JC-H耦合常数的测量。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列控制实验。如图6a所示，3,5-二(叔丁基)苯基双环戊烷（2b）和4-叔丁基苯基双环戊烷（1b）或4-叔丁基苯基双环戊烷-d1（1b-d1）的混合物在标准条件下进行反应时得到KIE值为1.8±0.1，这表明C-H键的断裂是可逆的；而4-叔丁基苯基双环戊烷（1b）或4-叔丁基苯基双环戊烷-d1（1b-d1）分别在tmphen为配体的条件下进行反应时得到的KIE值也为1.8±0.1（图6b），这表明C-H键的断裂可能不是反应的决速步。另外，动力学实验表明硼化反应对于底物来说是一级反应，对于催化剂也是一级反应，而对于B2pin2则是零级反应（图6c）。

图6. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者以双环戊烷为底物进行了密度泛函理论计算（图7），结果显示双环戊烷（R-H）与三硼基物种(tmphen)Ir(Bpin)3（[Ir](Bpin)3）的氧化加成是可逆的（势垒23.3?kcal mol-1），并且计算显示该过程的KIE值为2.03，这与4-叔丁基苯基双环戊烷的实验KIE值（1.8）相一致。在此基础上，作者提出了可能的反应机理：首先，桥头C-H键与三硼基物种(tmphen)Ir(Bpin)3（简写为[Ir](Bpin)3）发生可逆的氧化加成得到七配位Ir(V)物种[Ir](Bpin)3(R)(H)，再通过异构化得到七配位中间体iso-[Ir](Bpin)3(R)(H)，该步骤是反应的转化限制步（turnover-limiting step）。接着，iso-[Ir](Bpin)3(R)(H)经快速还原消除（势垒仅为3.6?kcal mol-1）得到所需的硼化产物和Ir(H)(Bpin)2，再与B2pin2反应便可再生催化剂[Ir](Bpin)3。

图7. 计算研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

本文研究团队利用铱催化策略，高效地实现了BCPs、BCHs和XBCHs的桥头三级C-H键硼化反应，选择性地构建了一系列桥头硼酸酯产物。该反应不仅底物范围广、官能团耐受性好，而且硼酸酯产物还可经多种反应进一步转化为1,3-二取代双环结构单元。毫无疑问，这项工作为大位阻和未活化烷基C-H键官能团化研究提供了新策略。

Catalytic undirected borylation of tertiary C-H bonds in bicyclo[1.1.1]pentanes and bicyclo[2.1.1]hexanes

Isaac F. Yu, Jenna L. Manske, Alejandro Diéguez-Vázquez, Antonio Misale, Alexander E. Pashenko, Pavel K. Mykhailiuk, Sergey V. Ryabukhin, Dmitriy M. Volochnyuk, John F. Hartwig

Nat. Chem., 2023, 15, 685–693, DOI: 10.1038/s41557-023-01159-4

终极指南：Quantumult IPA下载与使用全攻略

引言

在当今数字时代，网络安全与隐私保护已成为用户最关心的问题之一。Quantumult作为一款功能强大的网络代理工具，凭借其出色的性能和灵活的配置选项，赢得了全球用户的青睐。尤其是其IPA版本，让Apple设备用户可以轻松享受高效、安全的网络体验。本文将为你提供一份详尽的Quantumult IPA下载与使用指南，帮助你从零开始掌握这款工具的核心功能，并优化你的网络体验。

什么是Quantumult？

Quantumult是一款专为iOS设备设计的网络代理工具，它不仅支持常见的代理协议（如HTTP、SOCKS5、Shadowsocks等），还具备流量管理、规则自定义、数据压缩等高级功能。无论是用于突破网络限制、优化网络速度，还是保护个人隐私，Quantumult都能提供卓越的解决方案。

为什么选择Quantumult？

1. 高度自定义：支持用户自定义规则，灵活控制不同应用的网络行为。
2. 高效流量管理：实时监测网络流量，优化数据使用效率。
3. 多协议支持：兼容多种代理协议，适应不同的网络环境需求。
4. 轻量且稳定：相比同类工具，Quantumult占用资源更少，运行更稳定。

Quantumult IPA下载指南

第一步：寻找可靠的下载源

由于Quantumult并非官方App Store上架应用，用户需要通过第三方渠道获取IPA文件。以下是几种常见的下载方式：

1. 官方开发者渠道：部分开发者会在个人网站或GitHub上提供IPA文件，确保来源可信。
2. 知名资源站点：如IPA库、越狱社区论坛等，但需注意文件安全性，避免下载被篡改的版本。
3. AltStore等第三方工具：AltStore允许用户直接安装未上架App Store的应用，同时提供一定的安全验证。

注意：下载IPA文件时务必检查文件签名和哈希值，确保未被植入恶意代码。

第二步：下载Quantumult IPA文件

1. 访问可信的下载链接（如开发者提供的直链或AltStore源）。
2. 选择适合设备系统版本的Quantumult IPA文件（不同版本可能功能略有差异）。
3. 下载完成后，将文件保存至电脑或设备本地存储。

第三步：安装Quantumult IPA

由于iOS系统的限制，直接安装IPA文件需要借助第三方工具。以下是几种常见的安装方法：

方法1：使用AltStore安装

1. 在电脑上下载并安装AltServer（适用于Windows或Mac）。
2. 通过USB连接iPhone，并在设备上信任电脑。
3. 打开AltServer，选择“Install AltStore”到你的设备。
4. 安装完成后，在iPhone上打开AltStore应用，通过“My Apps”导入Quantumult IPA文件进行安装。

方法2：使用Sideloadly或Cydia Impactor

1. 下载Sideloadly或Cydia Impactor工具。
2. 连接设备后，将IPA文件拖入工具界面。
3. 输入Apple ID（建议使用备用账号以保护隐私），等待安装完成。

第四步：信任开发者证书

安装完成后，需在设备上信任应用：
1. 进入“设置” > “通用” > “设备管理”。
2. 找到对应的开发者证书（如“AltStore”或企业证书）。
3. 点击“信任”以允许应用运行。

第五步：启动与初步配置

1. 打开Quantumult应用，首次启动时会提示配置代理。
2. 根据需求选择“全局代理”或“规则代理”模式。
3. 进入“设置”添加服务器信息（如Shadowsocks或VMess节点）。

Quantumult核心功能详解

1. 代理服务器管理

Quantumult支持多种代理协议，用户可添加多个服务器并灵活切换：
- Shadowsocks：适用于高速翻墙。
- VMess（V2Ray）：提供更高的安全性和混淆能力。
- HTTP/SOCKS5：适用于常规代理需求。

2. 规则自定义

通过规则配置，用户可以精确控制哪些应用或网站走代理，哪些直连：
- 分流规则：例如让社交媒体走代理，而国内视频网站直连。
- 域名解析：自定义DNS解析，避免污染。
- 脚本支持：高级用户可通过JavaScript编写复杂规则。

3. 流量监控与优化

• 实时流量统计：查看当前网络活动，识别高耗流应用。
• 数据压缩：减少流量消耗，适合蜂窝网络环境。

4. 高级功能

• MITM（中间人攻击防护）：解密HTTPS流量以分析或过滤广告。
• 延迟测试：自动选择最优服务器节点。

常见问题与解决方案

Q1：Quantumult无法连接代理

• 检查服务器配置：确保地址、端口、密码填写正确。
• 切换网络环境：尝试切换Wi-Fi或蜂窝数据。
• 更新IPA版本：旧版可能存在兼容性问题。

Q2：安装时提示“无法验证应用”

• 重新信任证书（“设置” > “通用” > “设备管理”）。
• 使用其他签名工具（如AltStore或企业证书）。

Q3：代理速度慢

• 更换服务器节点，选择低延迟线路。
• 启用“UDP转发”或“Fast Open”加速。

总结

Quantumult IPA的下载与使用虽然需要一定的技术基础，但其强大的功能和灵活的配置使其成为iOS用户的首选代理工具。通过本文的详细指南，你可以轻松完成从下载到配置的全过程，并充分利用其高级功能优化网络体验。

最后提醒：网络代理工具的使用需遵守当地法律法规，请合理使用以保护自身隐私与安全。

语言点评

本文以清晰的结构和流畅的语言，将Quantumult IPA的下载、安装、配置及高级功能逐一展开，既适合新手入门，也能满足进阶用户的需求。标题“终极指南”突出了内容的全面性，而小标题的层次划分（如“核心功能详解”“常见问题”）增强了可读性。技术细节的精准描述（如AltStore安装步骤）体现了专业性，同时辅以注意事项（如安全提醒），使文章兼具实用性与权威性。整体语言简洁有力，信息密度高，是一篇优秀的教程类文章范例。